Mírná hyperhomocysteinemie v české populaci:

analýza genetických faktorů u pacientů s aterosklerózou

V této studii jsme vyšetřili alelické varianty ve 4 genech methioninového cyklu a metabolismus aminothiolů homocysteinu, cysteine a glutathionu během šestihodinového zátěžového testu s L-methioninem u 591 kontrol a u 296 pacientů s ICHS nebo ICHDK. U kontrolní populace jsme zjistili rozložení polyforfismů, výskyt heterozygotie pro vybrané patogenní mutace v genu pro cystathionin beta-synthasu, a referenční rozmezí vitaminů B6, B125, folátů a aminothiolů během methioninového testu. Data od pacientů i kontrol v současné době testujeme regresní analýzou s cílem zjistit, zda genetické varianty methioninového cyklu mají vliv na vznik aterosklerózy. V logistickém regresním modelu jsme prokázali významnost známých rizikových faktorů, unikátním výsledkem je průkaz protektivního účinku polymorfismů MTRR I22M a CBS 844ins68 a naopak komplexně provázaný rizikový vliv polyformismů v genu pro MTHFR při vzniku a rozvoji ICHS. V lineární regresi jsme předběžně zjistili komplexní vliv polymorfismů na metabolismus homocysteinu a cysteinu; obecně je patrný trend ke zvýšení homocysteinu u některých genetických variant remethylační cesty a ke snížení homocysteinu u varianty CBS 844ins68. Předběžná interpretace dat ukazuje, že genotypy zvyšující homocystein jsou asociovány se zvýšeným rizikem aterosklerózy a naopak. Naše data jsou v souladu s homocysteinovou teorií aterosklerózy a na základě genetických údajů podporují názor, že homocystein může být jedním z nezávislých rizikových faktorů pro aterosklerózu.

V rámci projektu jsme uskutečnili celou řadu menších sateltiních studií typu klinického (analýza komplikací methioninového testu či účinnost vitaminoterapie při léčbě hyperhomocysteinemie a modulaci sekundární hyperhomocysteinemie vyvolané fibráty), biochemického (zevrubné porovnání dvou analytických postupů stanovení aminothiolů či změny markerů metabolismu NO, oxidativního stresu a hemokoagulace při akutní hyperhomocysteinemii) a genetického (epidemiologická studie nejčastější patogenní mutace I278T, haplotypizace alel v genu pro CBS a analýza výtěžnosti sestřihu mRNA u alely nesoucí 844ins68).